Минули годы с тех пор, как легионы преисподней в последний раз наведывались на Землю. Но грядет новое вторжение. Встречайте последнюю надежду человечества – трех охотников на демонов. Они разительно отличаются друг от друга, но объединяют силы по воле предназначения и во имя мести. Однако чтобы победить, им потребуется одолеть, в первую очередь, собственных демонов. Со времени описанных в Devil May Cry 4 событий минуло несколько лет. И вот демоны вновь угрожают миру людей, а в центре Рэд Грэйв Сити укореняются семена «демонического древа». Юный охотник на чудовищ Неро, союзник знаменитого Данте, не может оставить это без внимания. Лишившись демонической руки, источника своей силы, отныне он вынужден полагаться на механические протезы Devil Breaker, наделяющие своего владельца невероятными возможностями. А значит, ему потребуется помощь талантливой оружейницы Нико… Потеря руки, нашествие демонов, исчезновение Данте – все это должно быть как-то связано, но как именно? Вместе со своей новой напарницей Неро отправляется в путь, чтобы разобраться в причинах происходящего. В ходе крестового похода против демонов вам предстоит сразиться с полчищами чудовищ и грандиозными боссами на полностью разрушаемых улицах Рэд Грэйв Сити и выяснить всю правду, какой бы страшной она ни была.